Verbesserte Erkennung von Krebszellen durch das Immunsystem

Zusammenfassung

Das kolorektale Karzinom („Darmkrebs“) wird häufig durch Defekte in DNA-Reparaturgenen verursacht und Fehler, die bei der Vervielfältigung der Erbinformation (DNA) während jeder Zellteilung entstehen, können nicht mehr korrigiert werden. Die daraus resultierenden Mutationen in bestimmten Abschnitten der DNA können dazu führen, dass das Zellwachstum und dessen Regulation außer Kontrolle geraten und Krebs entsteht. Beim Mikrosatelliten-instabilen Darmkrebs kommt es vermehrt zu Fehlern durch das Hinzufügen oder Entfernen von einzelnen DNA-Bausteinen (Basen).

Bei der Herstellung der funktionellen Einheiten der Zelle (Proteine), wird die DNA zunächst in einem Zwischenschritt in Boten-RNA (mRNA) umgeschrieben, bevor diese übersetzt wird. Hierbei kodieren immer drei Basen der mRNA für einen Proteinbaustein (Aminosäuren; z.B. die Basensequenz AUG für den Proteinbaustein Methionin). Das Hinzufügen oder Entfernen von einzelnen Basen führt bei diesem Prozess zu einer Verschiebung des Leserasters, zum Einbau von falschen Aminosäuren und zur Entstehung eines funktionslosen Proteins. Sowohl funktionierende als auch funktionslose Proteine werden mit der Zeit von der Zelle abgebaut. Während ein Teil der Bausteine recycelt wird, werden Teile der Proteine (Peptide) zur Zelloberfläche transportiert und dort den Zellen des Immunsystems präsentiert. Das Immunsystem hat so die Möglichkeit, den Gesundheitszustand der Zelle zu überwachen und zum Beispiel im Falle einer Infektion durch Viren oder bei der Ansammlung von gefährlichen Mutationen einzugreifen.

Um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen, benutzen Krebszellen verschiedene Mechanismen. So wird zum Beispiel die mutierte Boten-RNA, welche zu einem Protein mit verschobenem Leseraster führen würde, frühzeitig abgebaut und somit auch die Präsentation von unnatürlichen Peptiden (Neoantigenen) und damit die Erkennung der Zelle als Krebszelle durch das Immunsystem verhindert.

Behandlungsprinzip

 

Das Ziel des geförderten Projektes ist es, den Abbau-Mechanismus von mutierten Boten-RNAs durch eine Behandlung zu verhindern und die Präsentation von unnatürlichen Neoantigenen an der Zelloberfläche und damit die Erkennung von Krebszellen durch das Immunsystem zu steigern. Die Identifizierung und Charakterisierung der präsentierten Neoantigene kann zusätzlich zur Entwicklung von personalisierten Krebstherapien, wie zum Beispiel Impfungen, beitragen.

Das Projekt wird im Rahmen einer naturwissenschaftlichen Dissertation von dem Stipendiaten Jonas Becker in der Molecular Medicine Partnership Unit (Universitätsklinikum Heidelberg/EMBL Heidelberg) in der Arbeitsgruppe von Prof. Andreas Kulozik und Prof. Matthias Hentze durchgefuehrt.